San Diego, 2017. Mentre Elias Walker racconta dei “Ghost”, soldati furtivi e invincibili, ai figli David, detto “Hesh”, e Logan, la città viene attaccata all’improvviso da ODIN, un sistema missilistico orbitale americano caduto pochi minuti prima sotto il controllo della Federazione, un’unione degli stati sudamericani che sta gettando nel caos il mondo con vari attacchi terroristici. Elias e i figli si mettono in salvo su una jeep, mentre gli astronauti Baker e Mosley distruggono ODIN, seppur sacrificando le loro vite. Il satellite ha comunque sferrato un attacco abbastanza potente da distruggere le principali città americane, causando circa 27 milioni di vittime.
10 anni dopo, nel 2027, l’esercito americano è riuscito a riorganizzarsi e ora il conflitto con la Federazione sta vedendo una fase di stallo. Hesh e Logan, arruolatisi nell’esercito in compagnia del cane da guerra Riley, completano una ricognizione del Muro, gigantesca costruzione che tiene al sicuro militari e civili in ciò che resta della città di Santa Monica. I due fratelli, dopo aver ucciso delle squadre dei “Fed”, entrano nel Muro richiamati da Elias, che ha preso il controllo delle operazioni militari di Santa Monica. Elias informa Hesh e Logan che dovranno addentrarsi nella “Terra di nessuno”, territorio distrutto dall’attacco di dieci anni prima dominato dalla Federazione, nella quale incontreranno una squadra di ricognizione che li aiuterà a far luce su uno scavo a San Diego.
Così, Hesh, Logan e Riley si avventurano nella pericolosa Terra di Nessuno, dove sono costretti ad uccidere varie sentinelle nemiche. Durante il tragitto, intravedono un uomo con una bandana che sta interrogando brutalmente un soldato con indosso una maschera da scheletro. I tre sono costretti a proseguire ma sono ostacolati da un branco di lupi che li attaccano ferocemente; a salvarli sono Merrick e Keegan, due Ghost, che raccontano ai fratelli che il soldato intravisto poco prima era il loro compagno Ajax e l’uomo con la bandana era Rorke, un nemico dei Ghost. In seguito, Merrick e Keegan accompagnano Hesh e Logan, che accettano ad aiutare i Ghost e salvare Ajax, ad uno stadio da Baseball abbandonato, dove uccidono i Fed presenti e salvano un morente Ajax che rivela il nome del proprio aggressore; inoltre, su una lavagna, il gruppo trova le foto dei Ghost che Roarke ha ucciso. Ajax muore poco dopo.
Il gruppo scappa dallo stadio, diretto nuovamente a Santa Monica, dove i soldati dei Fed hanno attaccato e sfondato il Muro, arrivando nel cuore della città. Hesh e Logan, divisi dai Ghost e da Riley, cercano disperatamente Elias in un edificio in fiamme dove vengono ostacolati da un soldato nemico che ferisce Logan con un coltello. I due vengono salvati dai Ghost, in compagnia di Kick, un altro Ghost, e da Elias, che si rivela un membro del gruppo dei soldati-fantasma. Lì, Elias dà il benvenuto a Hesh e Logan tra i Ghost e rivela che Rorke, il misterioso assassino di Ajax, era un membro del gruppo.
Elias racconta di quando, lui, Rorke e i Ghost erano a Caracas, in Venezuela alla ricerca di Almagro, un generale dei Fed. Dopo aver eliminato vari nemici, i Ghost raggiunsero Almagro, e lo eliminarono, ma, l’elicottero su cui si trovavano, si schiantò e Elias, per salvare gli altri, fu costretto a lasciar cadere Rorke rimasto appeso al relitto dell’elicottero. La Federazione lo ritrovò e lo costrinse a convertirsi alla loro causa. Tornando nel presente, Hesh, Logan e Keegan tornano a Caracas per cercare informazioni su Rorke tramite Victor Ramos, uno scienziato dei Fed, che, dopo un estenuante interrogatorio, rivela la posizione di Rorke ai Ghost. Purtroppo Rorke fa esplodere il palazzo in cui si trova il gruppo, che è costretto lanciarsi dall’edificio in caduta libera, ma non riuscendo a salvare la vita di Ramos. I Ghost, così, raggiungono Rorke su un’isola nel golfo del Messico e lo catturano dopo aver ucciso i Fed che lo difendevano.
Elias interroga brutalmente Rorke sull’aereo del gruppo, che viene però abbattuto dai Fed che rintracciano e salvano Rorke. I sopravvissuti allo schianto si ricongiungono e superano le pattuglie dei Fed e vengono salvati dall’esercito. Il gruppo, ora si dedica alla caccia di Rorke, attaccando varie basi dei Fed: si infiltrano in una base sulle Ande; affondano una piattaforma petrolifera e un cacciatorpediniere fino a scoprire che la Federazione sta lanciando in orbita degli Odin più piccoli dell’originale, ma più numerosi.
Keegan si divide dal gruppo per informare il presidente mentre gli altri vengono attaccati dalla Federazione che scova il loro rifugio: l’unico che riesce a scappare è Riley, mentre gli altri vengono catturati. In seguito, Merrick viene ferito alle costole e Rorke massacra Elias fino ad ucciderlo. Per fortuna, Keegan salva i rimanenti e li aiuta a scappare. Durante la fuga, i Ghost ritrovano Riley, che viene però ferito da un cecchino e Logan è costretto a portarselo in groppa; poco dopo scappano su un elicottero che li fa approdare su una portaerei.
Intanto, però, gli Odin dei Fed si attivano e attaccano la portaerei dei Ghost. Il gruppo è costretto a dividersi: Merrick, Keegan e Riley vanno a Washington mentre Hesh e Logan attaccano una base dei Fed per permettere alle forze americane di prendere il controllo degli Odin. Dopo aver conquistato la base, i Walker seguono Rorke su un treno mentre i militari, su loro ordine, distruggono le rotaie del mezzo con un razzo lanciato dagli Odin. Il treno si schianta subito dopo che Rorke spara a Hesh. Logan, illeso dallo schianto riesce ad uccidere Rorke dopo avergli rubato la pistola e porta in salvo il fratello sulla spiaggia mentre i militari distruggono le basi dei Fed rimaste.
Rorke, però, che è sopravvissuto, ferisce Logan ad un braccio e lo rapisce con un Hesh indifeso che non riesce a raggiungere il fratello mentre questo viene portato via.
